Codeína — 3-Metilmorfina (Profármaco opioide · Antitusivo · CYP2D6 · Informativo)
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| Compuesto | Codeína (3-Metil-morfina) |
| Clase química | Alcaloide — Isoquinolina / Morfinano (3-O-Metilmorfina; profármaco opioide débil) |
| CAS | 76-57-3 |
| Fuente primaria | Papaver somniferum (opio, 0,3–3% del látex); también semisintética a partir de la metilación de la morfina |
| Aplicaciones clave | Antitusivo de venta libre/receta, analgésico suave; sustancia controlada; referencia informativa |
| Fuerza de la afirmación | Alta (como antitusivo/analgésico farmacéutico); solo informativo |
| Forma típica | Comprimido farmacéutico, jarabe, productos combinados (codeína + paracetamol, codeína + ibuprofeno) |
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Origen del nombre: Del griego kodeia = cabeza de amapola. La codeína fue aislada del opio por Pierre-Jean Robiquet en 1832, poco después del aislamiento de la morfina. Es el 3-O-metil éter de la morfina, presente de forma natural en el opio en una concentración aproximadamente 3–30 veces menor que la morfina. La mayor parte de la codeína comercial actual se produce semisintéticamente mediante la metilación de la morfina. Farmacología — mecanismo de profármaco: La codeína en sí tiene muy baja afinidad por los receptores opioides. Sus efectos analgésicos y antitusivos están mediados principalmente por la O-desmetilación catalizada por el CYP2D6 hepático a morfina (aproximadamente el 10% de una dosis de codeína). La codeína restante se metaboliza a codeína-6-glucurónido (C6G, con cierta actividad opioide) y norcodeína (inactiva). Este mecanismo de profármaco tiene implicaciones críticas: los metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6 (~1–2% de los europeos, más en algunas poblaciones) convierten la codeína en morfina muy rápidamente, produciendo niveles plasmáticos de morfina potencialmente tóxicos. Los metabolizadores lentos del CYP2D6 (~7–10% de los europeos) no obtienen ningún beneficio analgésico de la codeína. Problema de seguridad pediátrica importante: Múltiples muertes en niños sometidos a amigdalectomía que recibieron codeína para el dolor postoperatorio llevaron a la advertencia de recuadro negro de la FDA (2013) y a la prohibición canadiense (2013) de la codeína en niños menores de 12 años. La OMS en 2015 recomendó no usar codeína en niños. Estado regulatorio: Sustancia controlada de la Lista II/V según la formulación (EE. UU.); Lista 4/equivalente en la mayoría de los mercados. Solo en farmacia o con receta en la mayoría de las jurisdicciones.
Codeína — Contexto farmacológico y clínico
Mecanismo antitusivo: El efecto antitusivo de la codeína (supresión de la tos) está mediado tanto por su conversión a morfina (supresión de la tos mediada por receptores mu-opioides en el tronco encefálico) como por la actividad directa del receptor sigma de la propia codeína. Es el antitusivo de referencia en la investigación clínica: los ensayos comparativos para nuevos antitusivos utilizan la codeína como control positivo. Evidencia farmacéutica: Alta.
Analgésico (como profármaco de morfina): El efecto analgésico de la codeína depende completamente de la conversión a morfina mediada por el CYP2D6. Con 60 mg de codeína oral (dosis analgésica estándar), se generan aproximadamente 6 mg de morfina en metabolizadores extensos, lo que proporciona una analgesia de leve a moderada. La codeína se encuentra en el Paso 2 de la escalera analgésica de la OMS (opioide suave para dolor moderado), una posición ahora cuestionada dada la variabilidad farmacogenética. Evidencia farmacéutica: Alta (pero dependiente de la población).
Farmacogenética del CYP2D6 — relevancia clínica crítica: Ningún otro fármaco ampliamente utilizado ilustra los principios farmacogenéticos tan claramente como la codeína. La FDA ahora exige la consideración del genotipado del CYP2D6 para la codeína en poblaciones específicas. Metabolizadores lentos (ML, ~7–10% europeos/asiáticos): ningún beneficio analgésico, pero aún expuestos a efectos gastrointestinales. Metabolizadores extensos (ME): respuesta normal. Metabolizadores ultrarrápidos (MU, ~1–2% europeos, ~5–29% africanos, ~1–7% de Oriente Medio): acumulación peligrosa de morfina, riesgo de depresión respiratoria. Referencia farmacogenética crítica.
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Preguntas frecuentes — Codeína
¿Por qué se prohibió la codeína para niños después de amigdalectomías?
Se produjeron varias muertes en niños después de amigdalectomías/adenoidectomías cuando recibieron codeína para el manejo del dolor postoperatorio. La investigación reveló que estos niños eran metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6: convertían la codeína en morfina a una velocidad 2–5 veces superior a la normal. Combinado con la restricción de líquidos postquirúrgica y la apnea del sueño (común en niños sometidos a amigdalectomía por trastornos respiratorios del sueño), la rápida acumulación de morfina causó una depresión respiratoria fatal. Este fue uno de los descubrimientos de eventos adversos farmacogenéticos más impactantes en la medicina pediátrica.
¿El jarabe para la tos con codeína es adictivo?
Sí, la codeína es un opioide y conlleva potencial de adicción, incluso en formulaciones de jarabe para la tos antitusivas. El "Lean" (jarabe para la tos con codeína mezclado con refresco y dulces) es un patrón bien documentado de abuso de drogas recreativas asociado con la dependencia a los opioides. La codeína en estas preparaciones se convierte en morfina a través del CYP2D6, produciendo euforia y dependencia a los opioides. Muchas jurisdicciones han restringido o eliminado los jarabes para la tos que contienen codeína de venta libre como resultado.
¿Qué reemplazó a la codeína en la escalera analgésica pediátrica de la OMS?
Las guías de la OMS de 2014 eliminaron por completo la codeína de la escalera del dolor pediátrico, reemplazándola por: (1) opioides fuertes (morfina) para el dolor severo — la morfina es más segura que la codeína en niños porque no depende de la conversión del CYP2D6; (2) ibuprofeno y paracetamol para el dolor leve a moderado. Esta es una recomendación contraintuitiva pero farmacogenéticamente justificada: el opioide más potente (morfina) es más seguro en niños porque no se basa en el metabolismo variable del CYP2D6.
¿Qué compuestos naturales actúan como antitusivos no opioides?
Antitusivos botánicos no opioides con alguna evidencia: miel (particularmente miel oscura; múltiples ensayos controlados aleatorios pediátricos que muestran equivalencia con el dextrometorfano para la tos aguda); extracto de tomillo (Thymus vulgaris); extracto de hoja de hiedra (Hedera helix, múltiples ensayos controlados aleatorios para la tos productiva); raíz de regaliz (efecto demulcente de la glicirricina). Ninguno iguala la potencia antitusiva de la codeína, pero todos son apropiados para la tos leve en contextos donde los antitusivos de clase opioide no están justificados.
Compuestos relacionados: Morfina, Noscapina, Tebaína, Narceína
Escala de fuerza de la afirmación – Alta = múltiples ECAs en humanos; Moderada = ensayos limitados o fuerte convergencia preclínica; Emergente = datos de laboratorio o animales en etapa temprana.
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